Es la zona central de la provincia y, sin duda, la más conocida en el país y en el extranjero. Incluye los departamentos de Humahuaca, Tilcara y Tumbaya. Sus pintorescos valles y quebradas, sus ciudades históricas, y las costumbres de antigua raigambre, constituyen un compendio de gran interés turístico.

El eje de esta zona es el Río Grande, encajonado entre cerros multicolores. Es la vía natural de comunicación desde siempre, en la actualidad acompañado por la Ruta Nacional Nº 9. La cuenca de este río, desde sus orígenes hasta las proximidades de San Salvador de Jujuy, conforma lo que la tradición, la historia, la geografía y las costumbres, han dado en llamar la Quebrada de Humahuaca.

Es un valle estrecho y alargado, recorrido de norte a sur por el Río Grande, seco en invierno y caudaloso en verano. A él llegan como afluentes los ríos de la quebrada: Calete, Yacoraite, Jueya y Huichaira. A ambos lados de la quebrada hay formaciones montañosas representadas por las sierras Altas, El Aguilar, San Bernando, San Javier, Punta Corral, Horconal y de Aparzo.

La Quebrada de Humahuaca se encuentra al noroeste de Argentina, en la Provincia de Jujuy, a unos 1,500 kilómetros de Buenos Aires. La Quebrada de Humahuaca es la combinación perfecta entre paisaje espectacular y riqueza arqueológica. Tiene unos 155 kilómetros de largo.

Durante los tiempos anteriores al descubrimiento y colonización de estas regiones, la quebrada era el camino de los incas, luego lo transitaron los expedicionarios y conquistadores españoles desde el Alto Perú hasta Buenos Aires (Capital del Virreinato del Río de la Plata) y durante la campaña de la Independencia, las tropas patriotas.

Ostenta un clima muy saludable. En las proximidades del Río Grande es moderado, y en los puntos más alejados las temperaturas son más marcadas. En casi la totalidad de la quebrada predomina el clima moderado, pocas veces supera los 30 ºC en verano, y baja a los 0 ºC en los días fríos y ventosos de invierno.

Al igual que en la zona de La Puna, las casas parecen brotar de la tierra: son de adobe. Poblados de gran importancia en la época colonial se han desarrollado en relación con importantes asentamientos prehispánicos. Son, hoy, innumerables los restos de este pasado; pucarás, antigales, pinturas rupestres, etc.

Por esto persisten en la zona costumbres prehispánicas. Estas se manifiestan en las celebraciones comunitarias donde perviven el culto a la Pachamama y otros ritos anteriores a la colonización, así como conviven las Apachetas presentes por doquier con las iglesias coloniales.

Se accede a todos las localidades de esta zona en auto propio o alquilado por una ruta asfaltada; además, se puede transitar por la misma por medio de los más de 25 servicios diarios regulares que intercomunican esta zona. El viajero tiene la posibilidad de pernoctar en la mayoría de las localidades. En verano, la ruta puede cortarse momentáneamente por las lluvias.

La Quebrada de Humahuaca fue declarada por la UNESCO en el año2002 como Patrimonio Cultural y Natural de la Humanidad.